【進歩性：引例の誘導体から本発明の誘導体へ変更する動機付けの有無】
投稿日：２０２６年１０月９日 |
著者：弁理士 佐藤 眞紀
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参照条文／キーワード／論点 |
特許法第29条第2項（動機付け、発明の効果、技術常識の認定） |
ポイント
本件は、アミティーザ®カプセル（ルビプロストンカプセル）の用途特許（JP4332353）に対して、後発品参入を希望する沢井製薬が提起した無効審判に関する審決取消訴訟事件である。本件用途特許は、ルビプロストンを有効成分として含む、オピオイド化合物または抗コリン作用薬による薬物誘発性便秘処置用組成物に関する。 |
判決概要 |
| 裁判所 | 知的財産高等裁判所第１部 |
| 判決言渡日 | 令和８年６月２３日 |
| 事件番号 | 令和７年（行ケ）第１００５５号 |
| 事件名 | 審決取消訴訟事件 |
| 裁判長裁判官
裁判官 裁判官 |
増田 稔
頼 晋一 天野 研司 |
事案の概要
本件は、アミティーザ®カプセル（ルビプロストンカプセル）の後発品承認取得を希望する沢井製薬と先発会社ヴィアトリス製薬との間の、用途特許（JP4332353）を巡る複数の訴訟（侵害訴訟、審決取消訴訟）の内の一つである。
アミティーザの特許権者はスキャンポ・ファーマ・アメリカズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーであるが、日本の承認ホルダーはヴィアトリス製薬合同会社である（以前はマイラン製薬がMAホルダー）。
1．背景
(1) アミティーザ®の製品と特許の情報は下記のとおり。
沢井製薬は、2023/2/24に「ルビプロストンカプセル24µg」後発医薬品の製造販売承認申請を行った。（沢井としては、2024年2月までに承認取得、同年6月に薬価収載の予定だったと思われる。）沢井の後発品は、下記③の特許権侵害差止仮処分命令申立が棄却された後の2026年2月16日にMA取得している。薬価収載はまだされていない。
(2) アミティーザ®に関する審判・訴訟
① 延長登録無効審判・審決取消訴訟（令和7（行ケ）10059、10064）
JP4332353の、24µg製剤に関するPTEと12µg製剤に関するPTEが無効であることを争って沢井が提起した。いずれのPTEも有効であるとIPHCで判断された。
2023年9月28日 延長登録無効審判提起
↓
2025年6月4日 審判請求不成立の審決
↓
審決取消訴訟
↓
2026年4月9日 棄却（PTE有効）
② 特許無効審判・審決取消訴訟（令和7（行ケ）10055）＜本日の発表＞
JP4332353そのものが無効であることを争って沢井が提起した。特許権は有効であるとIPHCで判断された。
2023年12月9日 無効審判提起（無効2023-800077）
↓
2024年5月17日 訂正請求
↓
2025年4月22日 訂正を認め、審判請求不成立の審決
↓
審決取消訴訟
↓
2026年6月23日 棄却（特許権有効）
③ 特許権侵害差止請求（令和7（ワ）10786、10790）、特許権侵害差止仮処分命令申立事件（令和7（ヨ）20008、20009）
MAホルダーであるヴィアトリス製薬が、「12µg製剤のPTEは、24µg製剤の後発品にも及ぶはず」としてPTE scopeを争ったもの。大阪地裁では、12µg製剤PTEは24µg製剤をカバーしないと判断した。現在IPHC係属中であり、9月30日まで意見募集していた。
2025年10月10日 訴訟提起
↓
2026年2月6日 仮処分申立棄却
2026年3月3日 侵害差止請求棄却
↓
IPHC係属中
2．アミティーザ® （ルビプロストン）
（IFより）
（水溶液中で、直鎖構造と、15位のカルボニル基と11位の水酸基が閉環した二環構造の互変異性体（平衡状態）として存在する。）
便秘は、癌疼痛の制御に用いられる麻薬（オピオイド系麻薬など）が原因で生じることがあり、モルヒネ反復投与の際には、確実な便秘防止が重要である。ナロキソンなどのオピオイドアンタゴニストで便秘改善を図ったが、それは疼痛作用が犠牲にされる。ルビプロストルビプロストンは、疼痛剤の主作用を損なうことなく、便秘効果の改善をすることが期待される。（明細書より）
3．本件特許（JP4332353）（訂正後）
【請求項4】
一般式（II）：
【化1】
［式中、Lはオキソ、Mはヒドロキシ；
Aは、－COOHまたはその塩、エステルもしくはアミド；
Bは、－CH2－CH2－；
X1およびX2は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであって、X1およびX2の少なくとも一方はハロゲンである；
R1は、非置換の二価の飽和または不飽和の炭素数1〜14の直鎖または分枝鎖を有する脂肪族炭化水素（ただし、側鎖は炭素数1〜3のものである）；
R2は、単結合または低級アルキレン；そして、
R3は、低級アルキル］（判決注：以下、単に「一般式(II)」という。）
で示される13，14－ジヒドロ－15－ケト－16－モノ－またはジ－ハロゲン－プロスタグランジンＥ化合物を有効成分として含む、オピオイド化合物または抗コリン作用薬による薬物誘発性便秘処置用組成物であって、
13，14－ジヒドロ－15－ケト－16－モノ－またはジ－ハロゲン－プロスタグランジンE化合物が13，14－ジヒドロ－15－ケト－16, 16－ジフルオロ－プロスタグランジンE1である組成物。
争点
(1) 取消事由1：進歩性欠如についての認定判断の誤り（無効理由1）（技術常識の認定の誤り・相違点1に想到する動機付け・効果が確認できたか）
(2) 取消事由2：サポート要件違反（無効理由3）（課題解決を当業者が認識するために、比較例薬物の効果確認が必要か）
(3) 取消事由3：実施可能要件（無効理由2）（実施例は、薬物誘発性便秘改善評価の手法として適切か）
(4) 取消事由4：明確性（無効理由4）（「薬物誘発性便秘処置用組成物」の要件は、どの程度の効果があれば良いのか不明確）
2. 争点（1）について
甲3（特開平2－109号公報：1990年1月5日公開）には、下記の発明が記載されている。
「13, 14‐ジヒドロ－15－ケト－16, 16‐ジフルオロ－PGE2メチルエステルを有効成分として含有する下剤。」（甲3発明）
ちなみに、甲3の発明者のうちの一人が、本件特許の発明者である。
甲3に記載の「PGE2化合物」（甲3PGE2化合物）と、本件発明4における「13, 14‐ジヒドロ‐15‐ケト－16, 16‐ジフルオロ－プロスタグランジンE1」（本件PGE1化合物）は、化学構造式として並べて記すと下記の通り。
（判決文p.7より）
両者は、五員環上の9位にケト基を有し11位に水酸基を有する＝PGE誘導体。
一方、両者には2点の構造的相違がある。
(a) 5-6位の炭素結合が、甲3のPGE2化合物では「二重結合」であるのに対し、本件PGE1化合物では「単結合」である。
(b) 1位のカルボキシル基が、甲3のPGE2化合物では「メチルエステル化」されているのに対し、本件PGE1化合物では「遊離酸」である。
本件発明4と甲3発明には、下記の相違点が存在する。
相違点1：
「13，14－ジヒドロ－15－ケト－16－モノ－またはジ－ハロゲン－プロスタグランジンE化合物」が、本件訂正発明4では「13, 14‐ジヒドロ‐15‐ケト－16, 16‐ジフルオロ－プロスタグランジンE1」であるのに対し、甲3発明では「13, 14‐ジヒドロ－15－ケト－16, 16‐ジフルオロ－PGE2メチルエステル」である点。
相違点2：
組成物の用途が、本件訂正発明4では「オピオイド化合物または抗コリン作用薬による薬物誘発性便秘処置用」であるのに対し、甲3発明では「下剤」である点。
原審（審決）の判断
審判では、
・甲3には、「本件PGE1化合物」のように側鎖部分の炭素結合に二重結合が1つもないPG類の具体例（実施例）は全く記載されていないこと、
・甲3PGE2化合物が、薬効が最も優れておりかつ副作用が最も小さいものである
ことから、その構造を敢えて変換する積極的な動機は見いだせない、とした（相違点1）。
また、甲3化合物が下剤として有用であり、便秘治療又は予防に用いられることは記載されているが、「オピオイド化合物または抗コリン作用薬による薬物誘発性便秘処置」への適用については何ら記載されていないと判断された（相違点2）。
更に、本件特許の実施例では、本件PGE1化合物により薬物誘発性便秘が改善されていることを、当業者が十分に理解できるとした。
⇒当業者が容易に発明をすることができたものではない。
判旨
取消理由1について、裁判所も審決と同様の判断をし、進歩性を肯定した。
(1) 技術常識認定の誤りについて
審決における技術常識「PG類であるからといって、全てが同様の生理活性を有しているわけではない」の認定に誤りはない。また、本件特許における「小腸における炭マーカーの移動度」の試験は、薬物誘発性便秘及びその改善の評価の慣用的な手法として確立していたといえる。
(2) 相違点1について
甲3の実施例では、被験薬として19種類が記載され（全てPGE2誘導体）、そのうち、被験薬8（甲3PGE2化合物）が最も効果が優れ、好ましい態様を全て備えるとされている。この化合物の特性である「5-6位の二重結合」と「1位のカルボキシル基のメチルエステル化」を変更して、それぞれ「単結合」と「カルボキシル基」にする動機付けを見出すことはできない。
(3) 効果について
本件明細書で用いた「小腸における炭マーカーの移動度」は慣用的手法であり、これに接した当業者はその効果を理解でき、本件各訂正発明は、当業者が予測し得ない顕著な効果を奏するものである。
⑴ 技術常識の認定の誤りをいう点について
ア 原告は、本件審決が認定した技術常識Ｂ（ＰＧ類であるからといって、全てが同様の生理活性を有しているというわけではない）について、一般論以上の意味を持たず、便秘の処置においては適用されないと主張する。
そこで検討すると、一般に、化合物の置換基や化学構造の相違がその化合物の薬理活性の有無や程度に影響を与え得ることは、技術常識であるところ、甲３には、ラット及びヒトを用いて、種々のＰＧ類を被験薬とするエンテロプーリング作用、腸管収縮作用、腸管輸送能及び瀉下作用の試験の結果が記載されており、各被験薬の作用は大きく異なっているから、上記技術常識は、便秘の処置においても妥当することが明らかである。・・・これらの記載のみによっては、全てのＰＧ類が同様の生理活性を有するとまで認めることは困難であって、上記技術常識が、便秘の処置においては適用されないことを示すものということはできない。したがって、本件審決による技術常識Ｂの認定に誤りはない。
イ 原告は、本件審決が認定した技術常識Ｅ（大腸での移動度や肛門の状態を確認することなく、小腸における炭マーカーの移動度のみにより、薬物誘発性便秘及びその改善を評価することが慣用的な手法として確立していた）について、本件審決が認定した技術常識Ｄからすると、技術常識Ｅを認定するには、「小腸以外の試験が必要ないこと」の根拠が必要であるが、そのような証拠はないとして、本件審決による技術常識Ｅの認定を争っている。
そこで検討すると、証拠（甲２８、５７、５８、６０〜６６）によると、・・・瀉下効果を定量的に比較する手法は、１９３１年の論文に始まり、その後、１９４０年代以降、モルヒネ等の薬物により誘発された便秘の作用を評価するために使用され、さらに、１９７０年代以降には、薬剤性便秘に対する拮抗作用を評価するためにも使用されるようになったことが認められる。・・・以上によると、本件優先日当時の技術常識として、大腸での移動度や肛門の状態を確認せずとも、小腸における炭マーカーの移動度のみによって、薬物誘発性便秘及びその改善を評価することが、慣用的な手法として確立していたと認められるから、本件審決による技術常識Ｅの認定に誤りはない。・・・
⑵ 相違点１について
・・・・
ウ 以上にみた甲３の記載によると、甲３発明は、甲３に記載されている実施例において被験薬とされた１９種のＰＧ類のうち、最もエンテロプーリング作用に優れ、かつ、腸管収縮作用が軽微な被験薬８（甲３のＰＧＥ２化合物）を有効成分として含有する下剤である。そして、被験薬８、すなわち甲３のＰＧＥ２化合物は、甲３において好ましいとされている「５－６位の炭素結合が二重結合」、「炭素数が２０から２２まで」及び「五員環上の９位にケトンを、１１位に水酸基を有する」という態様を全て兼ね備えている。
そうすると、甲３の記載及び技術常識ＡからＥまでを総合しても、甲３に記載された被験薬のうちでエンテロプーリング作用及び腸管収縮作用の点で最も効果が優れ、好ましい態様を全て備えている甲３のＰＧＥ２化合物の５－６位の炭素結合を二重結合から単結合に変換し、さらに１位のカルボキシル基をメチルエステル化して、本件ＰＧＥ１化合物の構成とする動機付けを見いだすことはできないというべきである。
エ 原告は、①本件訂正発明４は、甲３発明と同じ発明者によるものであること、②本件優先日当時、甲３発明化合物（被験薬８）のＰＧＥ２メチルエステルは下剤として既知の化合物であり、また、本件ＰＧＥ１化合物はその構造式を含めて既知の化合物であったこと（甲１９）、③甲３（主引用例）には、「合成チャートⅠ」として、「５－６位の炭素結合が単結合であること」に加えて「側鎖部分の炭素結合に二重結合が１つもないＰＧＥ１の具体例」が記載され、炭素結合に関する記載もあること、④被験薬８については、エンテロプーリング作用の試験及び腸管収縮作用の試験は行われたが、腸管輸送能の試験及び瀉下作用の試験は行われていないこと、⑤カルボキシル基を有する化合物において、エステル誘導体が良いか、塩又は遊離酸の方が良いかは化合物により異なるため、医薬有効成分として最適な形態の化合物を見つけることは開発の現場で当然に行われるところ、甲３には「本発明に用いる１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類は、塩であってもあるいはカルボキシル基がエステル5 化されていてもよい。」と記載されていること、⑥甲８及び１８に記載のＰＧＥ１化合物は量によっては便秘改善効果がある旨の記載があること、⑦ＰＧ類が便秘処置において全く逆の生理活性を示したという技術文献等が提出されていないこと等の事実関係を主張して、当業者において、甲３のＰＧＥ２化合物を本件ＰＧＥ１化合物の構成とする動機付けがあったと主張する。
しかし、①は、当業者が容易に発明をすることができたかの検討には関係ない事情である。②について、本件ＰＧＥ１化合物がその構造式を含めて甲１９に記載されているとしても、甲１９には、本件ＰＧＥ１化合物を下剤として用いることについての記載も示唆もないから、甲３と甲１９に接した当業者が、甲３のＰＧＥ２化合物を本件ＰＧＥ１化合物に置き換えることが動機づけられるものではない。③について、甲３の合成チャートは、甲３全体において、あくまで１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類の一般的な製造法を説明するものにすぎず、甲３の実施例における被験薬のほか、合成例としても、ＰＧＥ１は記載されていないことからすると、甲３の合成チャートの一部にＰＧＥ１が記載されているからといって、当業者において、甲３のＰＧＥ２化合物の５－６位の炭素結合を、好ましいとされる二重結合から単結合としてＰＧＥ１とする動機付けがあるとはいえない。④について、被験薬８（甲３のＰＧＥ２化合物）について腸管輸送能及び瀉下作用の試験が行われていないとしても、甲３の記載によると、被験薬８が、好ましいとされる態様を全て兼ね備えたものであって、かつ、エンテロプーリング作用及び腸管収縮作用において特に優れた効果を示すものであることが理解されるのであって、その構造を変える動機付けを肯定するには至らない。⑤は、１位のカルボキシル基をメチルエステル化する示唆になり得るとしても、５－６位の炭素結合を単結合とする示唆とはなり得ない。⑥について、甲８は、特定のＰＧＥ１化合物について、胃酸分泌減少と胃潰瘍拮抗に必要とされる用量が副作用として下痢を生じさせる用量よりはるかに低いことが記載されているのであって、ＰＧＥ１化合物全般について下剤としての高い効果を示唆するものということはできない。甲１８は、オルノプロスチルという特定の経口ＰＧＥ１製剤の投与による薬剤性便秘の改善効果が示されているにとどまり、広くＰＧＥ１化合物が下剤として有効である旨を記載し又は示唆するものということはできない。⑦については、甲３の記載のみをみても、ＰＧ類の下剤としての効果は様々であることが理解できるから、甲３のＰＧＥ２化合物を本件ＰＧＥ１化合物とすることが動機付けられるものではない。
したがって、原告の主張する事情をもってしても、本件優先日当時、当業者が、甲３発明並びに甲８、１８及び１９に記載された事項や技術常識から、相違点１に係る本件訂正発明４の構成に容易に想到できたということはできない。
⑶ 効果について
・・・
イ 以上に対し、原告は、本件明細書の発明の詳細な説明に記載された実施例において、マウスに投与した黒鉛マーカーが小腸を通過して盲腸に達したかのみを評価しており、糞便を直接評価していないから、便秘解消効果の程度を確認する評価方法として不適切である旨主張する。
しかし、前記⑴イのとおり、小腸における炭マーカーの移動度のみによって、薬物誘発性便秘及びその改善を評価することが、慣用的な手法として確立していたことが認められるから、糞便を直接評価していないことをもって、本件明細書に記載された実施例の評価方法が不適切であるということはできない。
・・・
したがって、原告の主張するところを考慮したとしても、本件訂正発明４の効果は、本件優先日当時、当業者が予測し得ない顕著な効果を奏するものであったと認めることができる。
解説／検討
・ 化合物発明の進歩性判断における「動機付け」は、「どの化合物を主引例とするか」、「（マーカッシュ形式のクレームで）多数の化合物が想定される場合、どれを選択するか」の問題が多いと思われる（例えば、「ピリミジン誘導体大合議判決」）。本件は、出発点としての化合物選択の問題ではなく、主引例化合物から本件発明化合物へ変換する動機付けが問われたものである。・ 甲3には、本件発明と同じ「PG化合物」を「下剤」に用いる発明が記載されており、発明者も同じであったことから、原告（沢井製薬）は、効果があるPG誘導体の構造を適宜検討して最適化合物を見出すことに進歩性なしとの主張を展開した。
・ 甲3文献は、甲3PGE2化合物が「最適化合物」であると位置づけており、それが有する好ましい構造が「PGE2誘導体」であるとしていた。審決・判決は、その主な構造「5-6位二重結合」から敢えて離れて、単結合である「PGE1誘導体」に変更することはない、として進歩性を認めた。
・ 引用文献において、主引例化合物がどのような経緯で見出されたか・合成されたかを解析し、そこから離れて敢えて別の構造にしないという主張は、審査にて応用できる議論である。しかし今回は、甲3にて19種類のPGE2化合物を検討して、甲3PGE2化合物がベストであることを実験で確認した、という事情がある。単に「この化合物が好ましい」という程度では、進歩性欠如をOvercomeできない可能性はありそうである。
FYI:
PGE1 PGE2
PGA1 PGA2
